/КРОСС/ Мащабно изследване разкрива динамиката на 70 белтъка, участващи в поправката на ДНК, предоставяйки платформа за фундаметални изследвания на процеса и за оценка на действието на противоракови препарати.

През целия живот на човека ДНК непрекъснато претърпява увреждания в резултат на множество външни и вътрешни фактори и трябва да бъде незабавно поправяна, за да се предотврати настъпването на мутации, геномна нестабилност и развитието на ракови заболявания. Различните видове увреждания, настъпващи в ДНК, се поправят от голям брой белтъци, организирани в специфични пътища за поправка на ДНК. Тези белтъци трябва да бъдат координирани както пространствено, така и времево, за да се поправят ефективно комплексните увреждания на ДНК. Как това се постига от клетката все още е недобре разбрано поради сложността и бързата динамика на процеса. Този въпрос е особено важен, тъй като много противоракови лекарства или увреждат ДНК, или потискат функцията на определени белтъци, участващи в поправката й. Систематичното проучване на въздействието на такива лекарства върху цялостната координация на процеса на поправка може да доведе до нови открития по отношение на механизмите им на действие, да предложи нови приложения или да загатне възможни странични ефекти.

Международен екип от изследователи от Института по молекулярна биология към БАН (ИМБ-БАН), СУ "Св. Климент Охридски", Макс Планк Института по молекулярна клетъчна биология и генетика (MPI-CBG), Биотехнологичния център и Медицинския факултет на Техническия Университет в Дрезден и Департамента по математика към Университета на Пенсилвания е създал висококачествен кинетичен модел на динамиката на 70 ключови белтъка, участващи в поправката на ДНК, на местата на сложни ДНК увреждания. Изследователите представят своите открития в настоящия брой на престижното международно списание Molecular Cell. Групирането на изследваните белтъци въз основа на тяхното време на натрупване на местата на увреждане разкрива неочаквани аспекти за процеса на поправка на ДНК. По-специално, изследователите показват, че белтъците, които синтезират нови участъци ДНК като част от процеса на поправка, се натрупват по различно време: белтъците, които синтезират ДНК без грешки, се натрупват в рамките на тридесет секунди, докато белтъците, осъществяващи синтеза на ДНК, при която възникват грешки, се натрупват минута по-късно. Механизмът, отговорен за забавянето на втората група белтъци, който е разкрит в хода на това проучване, дава възможност за осъществяването на прецизна поправка на сложни увреждания в ДНК.

Проучването разкрива още, че третирането с BMN673 (талазопариб), който е обещаващо противораково лекарство в етап на клинични изпитания, драстично променя времевата рамка на натрупване на белтъците, участващи в поправката на ДНК. Забележително откритие е, че BMN673 забавя пристигането на белтъците, синтезиращи ДНК без грешки, водейки до едновременното им натрупване заедно с белтъците, синтезиращи нова ДНК с грешки. Преподреждането в последователността на натрупване на белтъците, участващи в поправката на ДНК, в резултат на третирането с BMN673 може да повлияе на изхода от поправката и да изиграе съществена роля за противораковата активност на лекарството.

Водещият изследовател Стойно Стойнов от ИМБ-БАН и бивш гостуващ учен в MPI-CBG и стипендиант на Александър фон Хумболт фондация в ТУ Дрезден заключава: "Това проучване създаде мащабен ресурс, който се оказа мощен инструмент за изследване на взаимодействието и координацията между пътищата за поправка на ДНК. Още по-важното е, че то може да послужи като платформа за систематична оценка на ефектите на противоракови лекарства, повлияващи процеса на поправка на ДНК. "

Aleksandrov R., Dotchev A., Poser I., Krastev D., Georgiev G., Panova G., Babukov Y, Danovski G., Dyankova T., Hubatsch L., Ivanova A., Atemin A., Nedelcheva-Veleva M. N., Hasse S., Sarov M., Buchholz F., Hyman A, Grill S. W., Stoynov S., 2018. Protein dynamics in complex DNA lesions. Molecular Cell, 69 (6), pp.1046-1061